達沙替尼片

正大天晴

慢性髓細胞性白血病,白血病

本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血病（CML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。

本品最常見不良反應包括體液潴留(胸腔積液)、胃腸道反應(包括腹瀉、惡心、腹痛和嘔吐)及出血事件。最常見嚴重不良反應包括發熱(9%)、胸腔積液(6%)、肺炎(6%)、血小板減少癥(5%)、發熱性中性粒細胞減少癥(7%)、胃腸道出血(6%)、血小板減少癥(5%)、呼吸困難(4%)、貧血(3%)和腹瀉(2%)等。

妊娠期婦女禁用。

本品可導致嚴重的血小板減少癥、中性粒細胞減少和貧血。骨髓抑制在晚期CML或PH+ALL患者中發生率較慢性期CML患者高。此外，本品在體外還可導致血小板功能不良，在接受本品治療的患者中約有1%發生嚴重中樞神經系統出血，甚至死亡。

20mg*7片

處方藥

醫保乙類

否

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妊娠：目前尚無充分的達沙替尼用于妊娠婦女的數據。動物研究已經證實了該藥的生殖毒性(見【藥理毒理】)。達沙替尼對人體的潛在危險尚不明確。除非有明確的需要﹐否則本品不應用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥﹐那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。非臨床研究中﹐在低于在人體內進行達沙替尼治療時所觀察到的血藥濃度下﹐在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達沙替尼最低檢測劑量(大鼠：2.5mg/kg/天[15mg/m2/天]和家兔：ｏ.5mg/kg/天[6mg/m2/天])下﹐能夠導致胚胎-胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產生的母體AUC分別是105ng226;hr/mL(0.3倍于人類女性接受70mg每日2次之后獲得的AUC)和44ng?hr/mL(0.1倍于人類AUC)。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨)﹐骨化程度降低(胸骨;胸椎、腰椎和骶椎;前趾骨;骨盆和舌骨體)﹐水腫和小肝。哺乳：目前有關達沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關達沙替尼的物理化學數據和現有的藥效學/毒理學數據表明該藥可以分泌進入乳汁﹐并且無法排除其對哺乳嬰幼兒的危險。本品治療期間﹐應停止母乳喂養。生殖力：達沙替尼對精子的作用尚不詳﹐因此﹐性活躍的男性和女性在治療期間應當采取有效的避孕措施。

由于缺少安全性和數據,不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】“藥效學特點”）。

在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關的藥代動力學方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特征與其在年輕人群中的安全性特征類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現體液潴留和呼吸困難事件，應當對其進行密切的觀察。

吡咯類抗真菌藥、大環內酯類抗菌素、HIV-蛋白酶抑制劑或萘法唑酮會導致本藥的血漿濃度升高。卡馬西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、利福平、抗酸劑和質子泵抑制劑會導致本藥的血漿濃度降低。

臨床研究中本品過量僅限于個案病例。2例患者報告了用藥過量（280mg/天，持續1周），這兩個病例均出現顯著的血小板計數降低。由于達沙替尼會伴有3級或4級的骨髓抑制（見【注意事項】），攝入超過推薦劑量藥物的患者應當密切監測其骨髓抑制情況，并給予適當的支持性治療。
動物急性用藥過量與心臟毒性相關。心臟毒性證據包括嚙齒類動物接受≥100mg/kg(600mg/m2)單次給藥后出現的心室肌壞死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10mg/kg(120mg/m2)單次給藥后出現的收縮壓和舒張壓升高的趨勢。

臨床前安全性數據
在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔進行的體外和體內試驗中對達沙替尼的非臨床安全性特點進行了評價。
主要毒性發生在胃腸道、造血系統和淋巴系統。在大鼠和猴中發生的胃腸道毒性為劑量限制性毒性，原因是腸道始終是一個靶器官。在大鼠中，伴隨著骨髓的變化，紅細胞指標出現了最少至輕度的降低；類似的變化還出現在猴中，但是發生率更低。發生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴結、脾臟和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃腸道、造血系統和淋巴系統的改變在停止治療后都是可逆的。
在治療最多9個月的猴中發生的腎臟改變僅限于基礎的腎臟礦化作用的增加。在一項針對猴的急性、單次口服給藥研究中觀察到皮膚出血，但是在針對猴或大鼠的重復給藥研究中未觀察到該現象。在大鼠中，達沙替尼可在體外抑制血小板聚集并在體內延長表皮出血時間，但是不會導致自發性出血。
在應用hERG和浦肯野纖維法進行的體外達沙替尼活性分析表明，該藥可能會延長心室復極(QT間期)。然而，一項基于猴（清醒狀態下接受遙測）的單次給藥研究中，QT間期或ECG波形未發生變化。
達沙替尼在體外細菌細胞分析（Ames試驗）中不具有致突變性，同時，在一項體內大鼠微核研究中也不具有遺傳毒性。達沙替尼在體外對分裂的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞具有致畸性。
尚未研究達沙替尼對男性和女性生育力的影響。然而，在多個種屬中完成的重復劑量毒性研究結果提示，達沙替尼可能會潛在地損害生殖功能和生育力。在雄性動物中獲得的作用證據包括精囊體積減小，分泌下降以及前列腺、精囊和睪丸不成熟。達沙替尼給藥引起猴子宮炎癥和礦化，以及嚙齒類動物的卵巢囊腫和卵巢肥大。
在一項常規的大鼠生殖力和早期胚胎發育研究中，達沙替尼并未影響雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人體臨床暴露的劑量水平下導致了胚胎死亡。在胚胎胎兒發育研究中，達沙替尼同樣也導致了胚胎死亡，同時伴有大鼠產仔數的降低以及大鼠和家兔中胎兒骨骼的改變。這些效應均發生在不會導致母體毒性的劑量水平下，表明達沙替尼在著床至器官形成這段時間內是一種選擇性的生殖毒物。
在小鼠中，達沙替尼可以導致免疫抑制，該效應與劑量相關，且通過劑量降低和/或給藥方案的改變可以有效地處理。在一項針對小鼠成纖維細胞的體外中性紅攝取光毒性試驗中，達沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠單次口服達沙替尼，使其暴露達到最多3倍于人接受推薦的治療劑量(根據AUC)后的暴露時，被認為在體內不具有光毒性。
尚未進行針對達沙替尼的致癌性研究。

本品的最大血藥濃度(Cmax)出現在口服后0.5-6小時。在一日15-240mg范圍內，AUC及體內消除參數與劑量存在線性相關，總體平均終末半衰期(t1/2)為3~5小時。本品的表觀分布容積為2505L，顯示本品糾紛分布廣泛。題外試驗中，本品與積極其活性代謝物血漿蛋白結合率為96%和93%，在100~500ml濃度范圍內基本恒定。本品在人體內被廣泛代謝，主要代謝酶為細胞色素P450(CYP)3A4。

30℃以下保存。

進口藥品注冊標準：JX20100121

應當由具有白血病診斷和治療經驗的醫師進行治療。
Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg，每日1次，口服。服用時間應當一致，早上或晚上均可。
Ph+加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服（見【注意事項】）。
片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。
治療持續時間：在臨床試驗中，本品治療均持續至疾病進展或患者不再耐受該治療。尚未對達到完全細胞遺傳學緩解（CCyR）后停止治療的影響進行研究。
為了達到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg薄膜衣片三種規格。推薦根據患者的反應和耐受性情況進行劑量的增加或降低。
劑量遞增：
在成年Ph+CML患者的臨床試驗中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達到血液學或細胞遺傳學緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對于進展期（加速期和急變期）CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。
不良反應發生時的劑量調整：

本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。